Предисловие
После того, как «Выжигатель мозгов» был отключен и проход к центру Зоны оказался открыт, правительство Украины решает провести крупномасштабную военную операцию под кодовым названием «Фарватер». Целью операции является взятие ЧАЭС под контроль военных. Первая группа военных была направлена для воздушной разведки территории и составления детальных планов расположения аномальных полей. Это должно было позволить впоследствии продвигаться по безопасным маршрутам основным группам военных.
Однако план проваливается — пять вертолётов разведки оказываются уничтоженными. Для того, чтобы узнать причину такого фиаско, Служба Безопасности Украины направляет своего агента, бывшего сталкера, майора Александра Дегтярёва в центр Зоны. Первостепенной задачей Дегтярёва является поиск пяти пропавших вертолётов, в каждом из которых содержится часть некой важной информации.
После отключения «Выжигателя мозгов» группы сталкеров начали массово подходить к центру Зоны. На местности под названием «Затон» и в окрестностях завода «Юпитер» начали образовываться отряды вольных сталкеров и бандитов. Из группировок «Долг» и «Свобода» также пришли на эти земли самые отчаянные их представители, война между ними продолжилась.
Действие игры
Каждый вертолёт был уничтожен по-разному. Две машины были поражены электроразрядами. На одном из вертолетов были обнаружены записи о том, что есть 3 точки эвакуации военных. Майор решает проверить их все. Первая точка указывала на Скадовск — лагерь вольных сталкеров, не шибко жалующих военных. Вторая точка (ЗРК «Волхов» в окрестностях «Юпитера») кишела зомбированными, третья находилась в Припяти. Как пройти в Припять, никто не знал, однако существовали легенды о некоем подземном путепроводе, который ведёт с завода «Юпитер» в Припять. Майор отправился проверить легенду и наткнулся на вход в этот путепровод. Однако, шлюз заблокирован, а судя по записям, он наполнен ядовитым газом. Посовещавшись с Азотом (техником из лагеря сталкеров на станции "Янов") было решено собрать отряд для похода в Припять, так как туннель, судя по всему, был наполнен мутантами. Дегтярёв находит добровольцев для экспедиции в Припять: бывшего "долговца" Зулуса, весёлого и доверчивого сталкера Вано, командира отряда бывших "монолитовцев" Бродягу, а также чудом выжившего второго пилота одного из вертолётов лейтенанта Соколова. Для всех нужны были костюмы с замкнутой системой дыхания. Майор решил эти проблемы.
После того, как отряд вышел из туннеля, он сразу же наткнулся на патруль военных. Майор, решив, что поддерживать сталкерскую легенду более не имеет смысла, предъявляет патрулю документы агента СБУ. Не всем из его отряда такая новость пришлась по душе. Зулус, шедший с майором, говорит, что с военными и СБУ дела не имеет, и уходит из отряда. Позднее, после выполнения миссии по захвату секретного оружия Монолита, его можно встретить у обрушившегося участка школы в Припяти и спасти от снорков. Далее, патруль сопроводил майора и сталкеров на укрепленный пункт, где держались остатки военных из группы «Скат». Командир военных — полковник Ковальский — описал печальную ситуацию: операция «Фарватер» провалилась, связи с Центром нет, личный состав каждый день несет потери в столкновениях с мутантами, аномалиями и фанатиками группировки «Монолит». Необходима срочная эвакуация, однако, как в свою очередь поведал майор Дегтярёв, эвакуации не будет, пока он доподлинно не установит причины падений вертолётов. Единственная доступная версия — вертолеты, сбитые из неизвестного оружия с огромной пробивной силой. Полковник Ковальский доложил, что его разведчики выследили группу монолитовцев, чей командир-проповедник владеет подходящим по описанию оружием. Солдаты Ковальского и Дегтярёв устроили монолитовцам засаду. Оружие удалось захватить, но во время боя оно было серьезно повреждено. Полковник Ковальский попросил Дегтярёва напрячь связи среди вольных сталкеров и найти техника, который сможет починить оружие. Таким техником оказался Кардан с Затона. Неизвестное оружие оказалось гаусс-пушкой. Причина крушения части вертолетов была установлена. Однако даже сверхускоренная пуля не могла выжечь электронику остальных вертолетов. Также, в процессе расследования происхождения неизвестного оружия, к Дегтярёву в руки попала ключ-карта от секретной лаборатории в Припяти — Х8. Майор отправился в лабораторию и собрал все сведения и документы, которые нашел. Из них выяснилось, что в лаборатории проводились разработки «Выжигателя мозгов». Также из документов выяснилось, что разработку излучателя вели основатели группы «Чистое небо».
Выбравшись из лаборатории Х8, майор получил сообщение от полковника Ковальского — радист военных нашел причину отсутствия связи с Центром. Ею оказались заградительные радиопомехи от неизвестного излучателя. Уничтожив излучатель — один из алтарей с пси-антенной группировки Монолит — майор прервал затянувшееся радиомолчание. Вскоре пришло еще одно сообщение — недалеко от базы военных был обнаружен странный сигнал, источник которого находился где-то под землей. Выяснилось, что источником оказался Стрелок — сталкер, герой первой части. Он сказал, что был на ЧАЭС и может многое рассказать военным. Также Стрелок открыл причину, по которой вертолёты разбились — после выброса аномалии появляются в новых местах, и карты, по которым летели военные, просто устарели.
Получив сведения о причинах провала операции «Фарватер» и внеся коррективы благодаря сведениям Стрелка, Центр отправляет к Припяти вертолеты.
Концовка
Вертолёты успешно прилетают, начинается операция по эвакуации, во время которой на группу нападают многочисленные отряды зомбированных и группировки «Монолит». Далее ход сюжета зависит от игрока. Дегтярёв может улететь из Зоны на вертолёте, либо остаться (продолжить игру в режиме «Freeplay»), воспользовавшись впоследствии услугами проводников Лоцмана или Гарика, чтобы уйти из Зоны.
Концовка игры представлена слайдами. Игроку рассказывается судьба большинства ключевых персонажей, а также о дальнейшей жизни на посещенных локациях. Каждому персонажу или локации посвящено несколько секунд из финального ролика. Каждый слайд имеет несколько вариантов исхода событий. Содержание слайдов зависит от прохождения различных квестов.

Дальнейшая жизнь на Затоне
Дальнейшая жизнь на Затоне зависит от выполнения игроком квеста по добыче артефакта «Компас».
-Бандиты устанавливают свои порядки, Борода с группой сталкеров уходит в неизведанные части Зоны.
-Сталкеры дают отпор бандитам и большинство бандитов во главе с Султаном покидают Затон.
-Сохраняется равновесие, несмотря на попытки обеих сторон выжить друг друга с Затона.
Лагерь на «Скадовске»
Судьба «Скадовска» и его обитателей зависит от выполнения квеста о уничтожении логова кровососов под ВНЗ «Круг».
-Со временем кровососы наводняют Затон, начиная убивать сталкеров прямо у выхода со «Скадовска». Карательная экспедиция людей не смогла вырезать логово, и твари в итоге ворвались на «Скадовск», сделав его своим новым рассадником.
-Судно остается прибежищем для людей.
«Долг» и «Свобода»
Исход противостояний группировок «Долг» и «Свобода» на станции «Янов» зависит от того какой группировке отдавал предпочтение игрок при выполнении квестов.
-«Свобода» уничтожает отряд «Долга».
-«Долг» уничтожает отряд «Свободы».
-Равновесие. Обе группировки решают отдохнуть от бессмысленных войн. Станция «Янов» остается зоной нейтралитета между «Долгом» и «Свободой». Многие бойцы обеих группировок пополнили ряды вольных сталкеров.
Исследования учёных
Исследования профессоров Германа и Озёрского зависит от выполнения игроком различных заданий учёных.
-Экспедиция закончилась успехом.Собранные данные помогли в разработке нескольких уникальный устройств и лекарств. Финансирование программ исследования Зоны было многократно увеличено.
-Экспедиция провалена. Профессор Герман и Озёрский продолжают вести научную деятельность, но уже вне Зоны.
Припять
Дальнейшая жизнь в Припяти и исследование ее сталкерами зависит от успеха эвакуации людей группы полковника Ковальского.
-Сталкеры считают город опасным и предпочитают туда не заходить.
-Сталкеры начинают изучение города.
Легенда об Оазисе
Зависит от нахождения Оазиса Дегтяревым.
-Оазис перестал быть легендой. Всё больше сталкеров рассказывает о нахождении Оазиса.
-Слайд об Оазисе пропускается.
Наёмники
Зависит от выполнения квеста Гарика по устранению наёмника в Припяти.
-Рассказывается, что отряды наёмников действуют в Зоне по заданию неизвестного заказчика.
-Слайд пропускается.
Станция Янов
Дальнейшая судьба сталкерства на станции Янов зависит от выполнения игроком квестов по уничтожению мутантов.
-Рассказывается, что местность около станции безопасна и изобилует артефактами. Некоторые сталкеры считают её тем самым клондайком артефактов.
-Местность стала чрезвычайно опасной, кишит мутантами и здесь гибнет много сталкеров. В своём последнем бою с мутантами без вести пропадает Зверобой.

Судьбы основных героев